Выбиваем альфу

Том 13 научных докладов, Номер статьи: 9243 (2023) Цитировать эту статью

127 доступов

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Белок, ассоциированный с болезнью Паркинсона (БП), альфа-синуклеин (α-syn/SNCA), высоко экспрессируется в агрессивных меланомах. Целью данного исследования было выявить возможные механизмы участия α-син в патогенезе меланомы. Здесь мы задались вопросом, модулирует ли α-син экспрессию проонкогенных молекул адгезии L1CAM и N-кадгерина. Мы использовали две линии клеток меланомы человека (SK-MEL-28, SK-MEL-29), клоны с нокаутом SNCA (KO) и две линии клеток нейробластомы человека SH-SY5Y. В линиях меланомы потеря экспрессии α-син приводила к значительному снижению экспрессии L1CAM и N-кадгерина и сопутствующему значительному снижению подвижности. В среднем подвижность четырех протестированных SNCA-KO снизилась на 75% по сравнению с контрольными клетками. Поразительно, сравнивая клетки нейробластомы SH-SY5Y, которые не имеют обнаруживаемого α-сина, с клетками SH-SY5Y, которые стабильно экспрессируют α-син (SH/+αS), мы обнаружили, что экспрессия α-син увеличивает L1CAM и подвижность отдельных клеток на 54%. и 597% соответственно. Снижение уровня L1CAM в клонах SNCA-KO не было связано с транскрипционным эффектом, скорее мы обнаружили, что L1CAM более эффективно расщепляется в лизосомах в клонах SNCA-KO, чем в контрольных клетках. Мы предполагаем, что α-син способствует выживанию меланомы (и, возможно, нейробластомы), поскольку он способствует внутриклеточному транспорту L1CAM к плазматической мембране.

Меланома — агрессивный рак кожи, который возникает из клеток, продуцирующих пигмент, называемых меланоцитами. Эпидемиологические исследования сообщили о сочетании меланомы и болезни Паркинсона (БП)1,2. Такое сочетание необычно тем, что эти два заболевания настолько различны, что меланома характеризуется неконтролируемой пролиферацией клеток, тогда как БП – гибелью нейронов. Пациенты с меланомой имеют в 1,5–1,85 раза более высокий риск развития БП по сравнению с контрольной группой соответствующего возраста и пола3,4, и, наоборот, пациенты с БП имеют в 1,4–20 раз более высокий риск развития инвазивной меланомы, чем контрольная группа5 ,6,7. Механизм этого совместного возникновения неизвестен и может включать в себя несколько генов2, один из которых является SNCA, и даже факторы окружающей среды. Здесь мы сосредоточимся на роли SNCA при меланоме.

SNCA кодирует белок альфа-синуклеин (α-син)8,9,10, который экспрессируется в нейронах11,12,13 и ряде других тканей14,15,16, включая меланомы17, где он экспрессируется в высокой степени. α-Syn представляет собой небольшой внутренне развернутый белок, который в нейронах локализуется в нервных окончаниях, где стыкуются синаптические пузырьки18; он ускоряет кинетику отдельных экзоцитозных событий19. Неизвестно, способствует ли α-син экзоцитозу в других типах клеток. Этому уникальному белку приписывают множество других активностей, поскольку он, в своем множестве конформаций, связывается со многими биомолекулами, т.е. с отрицательно заряженными фосфолипидами20,21, белками22,23,24 и ДНК25. Таким образом, хотя α-син функционирует в эндолизосомной системе, способствуя эндоцитозу и экзоцитозу19,26, он может иметь и другие функции. Внутренне развернутая природа α-сина делает его очень склонным к агрегации в олигомерные и прионоподобные амилоидогенные конформации27, и некоторые из этих агрегатов вызывают нейродегенерацию при БП28. Парадоксально, но было высказано предположение, что прионоподобные агрегаты α-син способствуют аутофагии в клетках меланомы29, что способствует выживанию. Предметом данного исследования является наличие у α-син других функций, способствующих выживанию при меланоме.

В двух исследованиях оценивалось влияние нокаута SNCA на клеточный гомеостаз. Во-первых, нокдаун SNCA в эпителиальных клетках сетчатки мыши in vitro значительно снизил уровень рецептора трансферрина (TfR1) и его транскрипта мРНК, а сверхэкспрессия α-син увеличила уровни белка TfR1 и его транскрипта мРНК по сравнению с контрольными клетками30,31 . Потеря экспрессии α-сина в эпителиальных клетках сетчатки привела к накоплению молекул TfR1 в везикулах Гольджи, указывая тем самым, что α-син необходим для пути, по которому TfR1 проходит от транс-Гольджи к плазматической мембране30. Во-вторых, SNCA был нокаутирован в клеточной линии меланомы кожи человека SK-MEL-28, а клоны SNCA-KO были оценены in vitro и на модели ксенотрансплантата мышей31. Потеря экспрессии α-син в этих клетках меланомы снижала уровни TfR1 и ферропортина, экспортера железа, и значительно подавляла рост опухолей SNCA-KO, привитых голым мышам. Снижение уровня TfR1 в клонах SNCA-KO было следствием его усиленной лизосомальной деградации. Результаты этих двух исследований согласуются с тем, что α-син способствует везикулярному транспорту TfR1.